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中山医院发布研究成果:揭示中外肝癌突变谱不同之处

照片:中山医院贾凡院士团队发布新研究成果接受采访

新民晚报(记者左岩)肝癌是中国第四大常见恶性肿瘤,死亡率居第二位。世界上每年有超过一半的新发和死亡肝癌病例发生在中国。约85%的肝癌患者有乙肝病毒感染的背景。

2019年10月,国际顶级生物医学期刊《细胞》在线发表了复旦大学(中山医院)肝癌研究所贾凡院士团队的最新成果“乙型肝炎相关肝细胞癌的综合蛋白质组学特征”。借助大规模蛋白质基因组平台,以高质量蛋白质组学技术为基础,充分结合基因组学和转录组学研究,本研究首次实现了对乙型肝炎相关肝癌多组、多层次、多维度的系统分析,为进一步探索肝癌发生发展机制,指导肝癌个体化、准确诊断和治疗带来了新的希望。

贾凡院士的团队使用159个手术切除的肝癌样本,全面检测和分析基因突变谱、拷贝数变异、表达谱、蛋白质组和磷酸化蛋白质组。通过相关性分析和生物学实验,全面分析了肝癌的分子特征和发生发展机制,揭示了中国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的差异,提出了基于中国肝癌数据进行临床转化研究的必要性。

据贾凡院士介绍,我国已有相当多的乙肝患者接受了中医药治疗。中药使用不当与肝癌的发生发展有一定的相关性。研究发现,35%的肝癌样本含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”。同时,蛋白质组学数据也检测马兜铃酸基因突变编码的变异蛋白“指纹”。此外,马兜铃酸突变“指纹图谱”与肿瘤突变负荷增加(tmb)和微环境免疫耐受显著相关,提示免疫疗法对这类肝癌患者的潜在临床价值。考虑到马兜铃酸对肝癌的致癌作用,建议临床慎用含马兜铃酸的中草药。研究还发现,肝癌mrna表达与蛋白质表达的相关性仅为0.54,约20%的蛋白质对基因拷贝数变异有显著的对冲作用,这不仅为多组数据之间的不一致性提供了可能的解释,也证明了多组联合分析的科学价值。肝脏是人体最重要的代谢器官,负责生物转化、合成、解毒等重要功能。本研究系统地指出了代谢异常在肝癌发生发展中的重要作用。发现代谢相关蛋白的变化是肝癌与非肝癌组织之间最大的差异,并与有无“门静脉癌栓”的肝癌的特殊临床特征密切相关。

研究表明,肝癌患者可分为三种亚型,即代谢驱动型、微环境失衡型和增殖驱动型。这三种亚型患者的临床预后和潜在治疗靶点存在显著差异,这种分子分型的预后价值甚至超过临床常用的tnm分期,有望为肝癌的预后判断、分子分型和个体化治疗提供准确的指导。

值得一提的是,这是世界上第一次对乙型肝炎相关肝癌进行大规模全景多层次分析。研究所产生的高质量大数据将为广大肝癌临床和基础研究人员提供支持,从而有效促进肝癌研究领域的发展。

贾凡院士、中国科学院上海医学院周虎研究员、上海生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员是本文的共同作者。高强教授、中山医院董良庆博士和中国科学院上海医学院朱弘文博士是本文的共同主要作者。这项研究得到了国家自然科学基金、科技部、中国科学院试点项目和上海市科委的大力支持。

据悉,在过去的一年里,中山医院与其他医院单位合作,在《自然》杂志的主要期刊上连续发表两篇研究论文。最近发表的细胞论文是另一项重大的研究突破。

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